HMPL-760单药治疗淋巴瘤客观缓解率73.1%,HMPL-760联合R-GemOx治疗弥漫大B细胞淋巴瘤,有望取得新突破发表时间:2024-12-31 18:49 在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中,弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的发生率最高,约占其30%,属于高度侵袭性肿瘤,主要起源于B淋巴细胞,这些细胞在免疫系统中起着关键作用。弥漫大B细胞淋巴瘤异质性明显,据细胞来源可分为生发中心型(GCB),活化B细胞型(ABC)、未分类型。弥漫性大B细胞淋巴瘤可以扩散到全身各个部位,包括淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏等[1-2]。 利妥昔单抗的出现极大改善了患者的预后及生存,其联合CHOP成为经典一线治疗方案,50%~70%患者治愈,但30%~50%因耐药等原因反应差或在缓解后复发,这部分患者在后续治疗中效果差,预后差[1]。 对于在挽救化疗中可缓解的年轻患者, 大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(ASCT)仍是复发后首选措施。但研究显示约一半患者对挽救化疗不敏感,而ASCT后的复发率约占50% ,对于这些患者的治疗亟待新的抗肿瘤药物和方案,因此,需寻求新的治疗策略,为临床治疗提供新的思路[1]。 作为B细胞受体(BCR)依赖性细胞生长的关键介质,由BTK介导的BCR 信号通路的异常激活也是部分NHL包括DLCBL的另一个重要致病因素。布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)参与B细胞发育的各个方面,如增殖、凋亡和细胞迁移。BTK抑制剂已证实在B细胞恶性肿瘤中具有治疗活性[3]。 根据《2024年中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南》关于复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗推荐方案,包括I级推荐R-GemOx(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)、II级推荐BTK抑制剂,还有参加临床试验[4]。 在CDE官网显示,一项评价HMPL-760联合R-GemOx对比安慰剂联合R-GemOx在复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)患者中的疗效、安全性、药代动力学的随机对照II期研究正在进行中,招募弥漫大B细胞淋巴瘤患者入组参加,若有需要,可咨询医学部老师申请入组。 HMPL-760是一种高选择性、非共价的第三代BTK抑制剂。HMPL-760可针对野生型及C481S突变激酶,临床前数据表明,与第一代BTK抑制剂相比,HMPL-760具有更高的靶点特异性和更为有效。BTK的C481S突变在对某些BTK抑制剂产生耐药性中扮演着重要角色[5]。 R-GemOx方案(利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂)是R/R-DLBCL的二线治疗方法,R-GemOx方案中的药物具有协同增效的作用[6]。 利妥昔单抗是一种单克隆人鼠嵌合抗体,可与跨膜抗原CD20 特异性结合,产生细胞毒作用,诱导B细胞凋亡,是B细胞淋巴瘤的一线治疗药物[6]。 吉西他滨属于胞嘧啶核苷衍生物,可作用于肿瘤细胞 DNA 而发挥抗肿瘤作用,在 R/R-DLBCL 治疗中的疗效已被证实,有效率为20%~25%[6]。 奥沙利铂以肿瘤细胞 DNA 为靶部位,铂原子与DNA形成交叉联结,拮抗 DNA 复制和转录[6]。 在2024年的欧洲血液协会 (EHA) 年会上,和黄医药公布高选择性可逆性三代BTK抑制剂HMPL-760治疗复发/难治性 (R/R) 淋巴瘤患者的中国I期剂量递增研究结果[7]。 截至2023年9月30日,该试验共纳入26例R/R淋巴瘤患者(10例CLL/SLL、4例MCL、7例DLBCL、2例LPL/WM、2例FL、1例MZL)接受6个剂量水平的治疗(50mg[n=3]、100mg[n=3]、200mg[n=4]、300mg[n=3]、400mg[n=7]、600mg[n=6])。中位年龄为60.25岁(范围40.7-77.9岁)。既往治疗的线数中位数为2(范围1-9),其中8例患者既往曾接受过BTK抑制剂治疗。 对26例患者进行了肿瘤评估,其中3例完全缓解(CR)(1例DLBCL,2例MCL),1例完全缓解但不完全恢复(CRi)(CLL/SLL),14例部分缓解(PR)(8例CLL/SLL,3例DLBCL,1例MCL,1例MZL,1例LPL/WM),1例最小反应(MR)(LPL/WM),4例疾病稳定(SD)(1例CLL/SLL,1例DLBCL,1例FL,1例MCL)。客观缓解率(ORR=CR+CRi+PR+MR)为73.1%(19/26),中位反应时间(TTR)为2.3个月。 在8例接受过BTK抑制剂治疗的患者中,总体ORR为87.5%(4例CLL/SLL,2例MCL,1例LPL/WM)。 参与临床试验的患者,可以免费用试验新药,与试验相关的检查也是免费的。 目前有CAR-T、TIL等细胞疗法,PD-1/PD-L1等免疫治疗药物,小分子抑制剂、双抗、单抗、ADC等靶向药物的临床试验正在进行中。 正在招募肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、胆管癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肉瘤、恶性血液疾病、淋巴瘤等各种恶性肿瘤,想要了解或者参加临床试验项目,可以咨询我们医学部的老师。 参考文献: 1.李春梅,张清媛.复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤靶向免疫治疗的研究进展[J].现代肿瘤医学2025 年 第 33 卷:1-7. 2.许雅虹,韦春珠.利妥昔单抗联合CHOP化疗方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤的效果[J].临床合理用药2024年7月25日第17卷第21期:107-110. 3.杨 婕,魏 婷,许艳丽等.两种新型的BTK和HDAC抑制剂在弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞中的协同抗肿瘤作用[J].中国病理生理杂志 2023,39(10):1814-1822. 4.2024年中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南. 5.和黄医药在中国启动BTK抑制剂HMPL-760治疗经治B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的I期临床试验,和黄医药官方微信公众号,文章发布于2022年01月10日. 6.杨琳.免疫调节药物联合R-GemOx方案治疗复发/难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤的疗效及毒性影响评价 [J].中国现代医生 2023 年 4 月第 61 卷第 11 期:73-77. 7. Ying Qian, Guohui Cui, Lu Zhang,,etc. Results from a Phase 1 Dose Escalation Study of HMPL-760, a Third Generation, Highly Selective, Reversible BTK Inhibitor in Chinese Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Lymphomas.[J].2024 EHA 8.国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网. |