在2024年欧洲肿瘤学会(ESMO)年会上,和誉医药公布其自主研发的小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼(ABSK-011)在FGF19过表达的晚期肝细胞癌(aHCC)中的I期临床研究和依帕戈替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期肝细胞癌患者的II期临床研究数据。1、依帕戈替尼在FGF19过表达的晚期肝细胞癌(aHCC)中的I期临床研究数据[1]截至2024年3月31日,109例患者接受了ABSK-011治疗,每日一次(QD)60毫克至400毫克(N=48),每日两次(BID)160毫克至300毫克(N=61)。106例为原发性肝癌,中位年龄52.5岁;85.8%为男性;67.0%的ECOG PS 评分为1;4.7%的患者处在BCLC B期和92.5%的患者处在BCLC C期;68.9%的患者肝功能分级(CP)得分5分,27.4%患者CP 6,3.8%患者CP 7;96.2%的患者接受过≥1种方案的全身治疗。35例FGF19过表达的晚期肝细胞癌患者接受了220 mg BID治疗。在可评估疗效的患者中,客观缓解率(ORR)为38.7%(12/31),疾病控制率(DCR)为77.4%(24/31)。中位无进展生存期(mPFS)为4.7 个月。确认的中位反应持续时间(DoR)尚未达到,最长反应持续时间为11.1个月,该患者仍在接受治疗。在接受过免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗的患者中,发现了相当的疗效,ORR为40.7%(11/27),DCR为77.8%(21/27)。后续,和誉医药在2024年9月16日更新了该研究临床数据[2],截至2024年9月5日,共入组122例患者,其中BID队列74例,包含160mg BID,220mg BID和300mg BID。40例经治的、FGF19过表达的肝癌患者接受了依帕戈替尼220 mg BID治疗,其中38例可评估患者中,客观缓解率为36.8%(14/38),疾病控制率(DCR)为78.9%(30/38)。同时,接受过免疫检查点抑制剂(ICIs)和mTKIs治疗的患者客观缓解率达到44.8%(13/29),最长DoR达到16.4个月, mDoR达到7.4个月,疾病控制率(DCR)达到79.3%(23/29),mPFS达到5.5个月。2、依帕戈替尼联合阿替利珠单抗治疗晚期肝细胞癌患者的II期临床研究数据[3]截至2024年3月18日,36例患者服用了ABSK-011 180 mg QD(N=6)、320 mg QD(N=6)、160 mg BID(N=8)和220 mg BID(N=16)。在36例患者中,平均年龄为51.2岁,其中77.8%患者为男性,63.9%患者ECOG PS 评分1,83.3%患者曾接受过治疗。在28例可评估疗效的患者中,320 mg QD组有2个部分缓解(1个FGF19+),220mg BID队列的FGF19过表达肝细胞癌患者ORR为55.6%(5/9)。所有剂量水平中最长的反应持续时间(DOR)为15.4 个月,中位DOR尚未成熟。
在CDE官网显示,FGFR4抑制剂依帕戈替尼(ABSK-011)在晚期肝癌有2个临床试验正在进行中,一项是依帕戈替尼单药I期临床研究,一项是依帕戈替尼联合阿替利珠单抗用药的II期临床研究,正在招募肝癌患者参加,若有需要,可咨询医学部老师申请入组(咨询微信:zhaomu110120)。
依帕戈替尼(Irpagratinib/ ABSK-011)是一种有效的高选择性小分子FGFR4抑制剂,被临床研究用于治疗FGF19过表达的晚期肝细胞癌。30%预后不良的肝细胞癌患者存在FGF19过表达(+),研究表明FGF19/FGFR4信号轴可能是治疗HCC的一个有希望的靶点。当前,全球尚无FGFR4抑制剂获批上市。成纤维生长因子受体4(FGFR4)作为成纤维生长因子的重要受体之一,其与配体成纤维生长因子19(FGF19)结合,并在FGFR4协同受体β-klotho (KLB)的辅助下,介导下游信号通路激活,进而促进肝癌细胞增生,促进上皮间质转化,抑制肝癌细胞凋亡,靶向抑制FGF19/FGFR4信号通路可以起到抗肿瘤作用[4]。原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌(cHCC-CCA)3种不同病理学类型,三者在发病机制、生物学行为、病理组织学、治疗方法以及预后等方面差异较大,其中 HCC 占 75%~85%、ICC 占 10%~15%[5]。乙肝病毒和丙肝病毒的感染是原发性肝癌发病最重要的外源性危险因素,同时过量饮酒、代谢综合征的相关疾病、2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝也是原发性肝癌的突出原因。吸烟、摄入黄曲霉毒素污染的食物和肝吸虫感染也是肝癌发生的外源性危险因素[6]。 肝癌患者在发病初期往往没有什么特征性表现, 等到发现时往往疾病已经进入中晚期,错过手术治疗的最佳时机,且多数伴有肝硬化和肝功能异常,预后状况较差,患者总体生存率低,5年以上存活率低于30%[6-7]。
(1)阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体:
阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体被批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。
(2)信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物:
信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物已在我国被批准用于既往未接受过系统抗肿瘤治疗的不可切除或转移性肝癌的一线治疗(证据等级 1,推荐 A)。
(3)甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体:
甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体在我国被批准用于不可切除或转移性肝癌患者的一线治疗(证据等级 1,推荐 A)。
(4)多纳非尼:
多纳非尼在我国已被批准用于既往未接受过全身系统性抗肿瘤治疗的不可切除肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。
(5)仑伐替尼:
仑伐替尼适用于不可切除的肝功能 Child-Pugh A 级的晚期肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。
(6)替雷利珠单克隆抗体:
替雷利珠单克隆抗体在我国被批准一线治疗不可切除或转移性肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。
(7)索拉非尼:
索拉非尼是第一个被批准用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。多项临床研究表明,索拉非尼对于不同国家地区、不同肝病背景的晚期肝癌患者都具有一定的生存获益(证据等级 1,推荐 A)。
(8)系统化疗:
FOLFOX4 方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌(证据等级 1,推荐A)。
另外,三氧化二砷对中晚期肝癌具有一定的姑息治疗作用(证据等级 3,推荐 C),在临床应用时应注意监测和防治肝肾毒性。
(1)瑞戈非尼:
瑞戈非尼被批准用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。
(2)阿帕替尼:
甲磺酸阿帕替尼是我国自主研发的小分子靶向新药,已被批准单药用于既往接受过至少一线系统性抗肿瘤治疗后失败或不可耐受的晚期肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。
(3)雷莫西尤单克隆抗体:
雷莫西尤单克隆抗体被批准用于既往接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/mL 的肝癌患者的治疗(证据等级1,推荐 A)。
(4)帕博利珠单克隆抗体:
帕博利珠单克隆抗体在我国批准单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝癌患者(证据等级 1,推荐 A)。
(5)卡瑞利珠单克隆抗体:
卡瑞利珠单克隆抗体已被批准用于既往接受过索拉非尼治疗和 /或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝癌患者的治疗(证据等级 3,推荐 B)。
(6)替雷利珠单克隆抗体:
替雷利珠单克隆抗体被批准用于既往接受过索拉非尼或仑伐替尼或含奥沙利铂全身化疗的晚期肝癌患者的治疗(证据等级 3,推荐 B)。
(7)其他二线系统抗肿瘤治疗方案:
美国FDA 批准纳武利尤单克隆抗体联合伊匹木单克隆抗体用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌患者,卡博替尼用于一线系统抗肿瘤治疗后进展的肝癌患者。
目前国内还有多个肝癌相关临床试验正在进行中,请看下表(部分)[8],这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。具体的要求及名额,请咨询招募老师!
项目 | 靶点 | 疾病 | 要求 |
阿替利珠单抗和贝伐珠单抗 | / | 肝癌 | 既往未接受过系统治疗 |
LioCyx-M(细胞免疫治疗) | HBsAg阳性 | 乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌 |
|
SCG101 | HLA-A 02:01 | 乙型肝炎病毒相关的肝细胞癌 | 1.18-70岁;2.标准治疗失败或拒绝标准治疗 |
HBsAg阳性 |
FGFR异常的靶向药 | FGFR异常 | FGF19过表达的肝癌 | 1.18~75岁; |
TCR-T细胞免疫治疗 | HLA-A 02:01 | 乙肝相关肝癌 | 1.18-70岁;2.标准治疗失败或拒绝标准治疗 |
MB07133 | / | 肝癌 | 1.18~75岁;2.一线治疗失败 |
RX108注射液 | / | 肝癌 | 标准治疗失败或不耐受 |
CAR-T细胞免疫治疗 | CPC3+ | 肝癌 | 1.18-70岁;2.标准治疗失败 |
ABSK-011联合阿替利珠单抗 | FGF19阳性 | 肝癌 | FGF19阳性初治患者 |
片仔癀 | / | 肝癌 | 肝癌术后 |
信迪利单抗+贝伐珠单抗+片仔癀 | / | 肝癌 | 暂未接受系统治疗的不可切除且不适合局部治疗的原发性肝细胞癌 |
BST02注射液 | / | 肝细胞癌和肝内胆管癌 | 1.18-75岁2.标准治疗失败或不耐受 |
HB0025联合HB0030 | / | 肝癌 | 1.≥18岁;2.至少一线治疗失败 |
淫羊藿素软胶囊对照华蟾素 | / | 肝癌 | 肝癌初治;AFP≥400ng/ml |
IMM2510对照IMM27M | / | 肝癌 | 1.18-75岁2.标准治疗失败或不耐受 |
HKSFU无创消融 | / | 肝癌 | 单发肿瘤≤5cm;或肿瘤数量≤3个 |
注射用CT102 | / | 肝癌 | 1.≥18岁;2.未远处转移,初治或经治 |
纳米刀 | / | 肝癌 | 单发肿瘤≤4cm;或肿瘤数量≤3个 |
ABSK-011 | FGF19 | 肝癌 | 1.≥18岁;2.标准治疗失败 |
WBC100胶囊 | C-met | 肝癌、胆管癌 | 1.18-75岁2.标准治疗失败或不耐受 |
BB102片 | FGF19或FGFR4表达 | 肝癌 | 1.18-78岁2.标准治疗失败或不耐受 |
ET0111 | FGF/FGFR基因异常 | 肝癌、胆内管癌 | 标准治疗失败 |
ICP-192 | FGFR2突变 | 肝内胆管癌 | 标准治疗失败或不耐受 |
AST-001 | TP53阴性 | 肝内胆管癌 | 标准治疗失败或不耐受 |

参与临床试验的患者,可以免费用试验新药,与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友,或者想要了解其他癌症临床试验项目,都可以联系我们医学部的老师(微信:zhaomu110120)。
参考文献:
1. X. Chen, C.J. Yen, P. Huang,etc. 983P - Updated safety and efficacy of ABSK-011 in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) with FGF19 overexpression from a phase I study[J].2024 ESMO.
2.上:陀生物医药科技有限公司官方微信公众号,文章发布于2024年09月16日.
3. X. Chen, Y. Zhang, L. Zhao,etc. 171P - A phase II study of ABSK-011 plus atezolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC)[J].2024 ESMO.
4. 陈虹宇,孙大伟,柳娟.FGF19-FGFR4信号通路在肝癌进展中的作用及相关药物研发进展[J]. 生命科学仪器 2020 第18卷 / 08月刊: 12-18.
5.原发性肝癌诊疗指南(2024 年版).
6. 邓 燕, 段 勇.原发性肝癌发病机制和药物治疗的研究进展[J]. 河北医学2024年2月第 30 卷 第 2 期: 345-348.
7. 蓝雪灵,黄燕妮,朱敏敏,等.抗VEGF及其受体分子靶向药物治疗肝癌机制的研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学 2024 Jun;29(6): 707-714.
8.国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网.