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KRAS G12C抑制剂Glecirasib治疗肺癌客观缓解率为72.5%,D-1553也公布新的临床数据(附相关临床试验项目)

发表时间:2024-07-30 17:12

在人类癌症中,大鼠肉瘤病毒癌基因(RAS)是常见的突变癌基因,包含KRAS(40% ~ 50%),NRAS(2% ~ 9%),HRAS(1% ~ 2%)突变,鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)是非小细胞肺癌(NSCLC)最常见的致癌基因之一,点突变是 KRAS 基因激活最常见的方式,在 KRAS 突变中,甘氨酸第 12 密码子(G12)的错义突变是最常见的突变氨基酸,G12是一种功能获得突变,增强了 KRAS 下游信号通路,促进了肿瘤的发生发展[1-2]






KRAS G12C靶点上市药物

截至目前,针对非小细胞肺癌KRAS G12C靶点抑制剂,全球仅有两款药品获批上市,分别是索托拉西布(Sotorasib) 和阿达格拉西布(Adagrasib)。


据2024版《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》推荐[3],Sotorasib和Adagrasib在IV期KRAS G12C非小细胞肺癌的后线治疗为III级推荐。

临床研究结果显示,Sotorasib治疗KRAS突变非小细胞肺癌患者的ORR为37.1%,DCR为80.6%,中位PFS为6.8个月。Adagrasib的ORR为43%,DCR为80.0%,中位PFS为6.5个月,中位OS为12.6个月。


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肺癌KRAS G12C靶点部分临床试验招募

上面两款药物,目前还没有在国内上市,但国内也有不少 KRAS G12C 抑制剂已经进入临床试验。


1、D-1553

Garsorasib(D-1553)是一种有效的KRAS G12C抑制剂,在2024年美国癌症协会年会(AACR)上,益方生物公布了garsorasib(D-1553)在KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中的II期临床试验数据[4]。


纳入参与研究的患者:携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,既往经抗PD-(L)1治疗和含铂化疗后疾病进展或因毒性不耐受上述治疗。


截至2023年11月17日,共有123例患者入组并接受治疗(108名男性,中位年龄64岁),截至数据截止日期,82例(66.7%)患者终止了治疗,其中46例患者因疾病进展而终止。中位随访时间为7.92个月,中位治疗时间为6.24个月。


在123例患者中,经独立影像审评委员会(IRC)评估确认的客观缓解率(ORR)为49.6%(61/123),疾病控制率(DCR)为88.6%(109/123),中位至缓解时间(TTR)为1.38个月,中位缓解持续时间(DOR)为12.78个月。中位无进展生存期(PFS)为7.56个月,未达到中位总生存期(OS)。


结论:Garsorasib在治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者中显示出较高的肿瘤缓解率和较长的缓解持续时间。


在CDE官网显示,一项评估D-1553对比多西他赛治疗既往标准治疗失败的KRAS G12C突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌的III期临床研究正在进行中,招募非小细胞肺癌患者入组参加临床研究,如有需要,可咨询申请入组免费用药。


对照药:多西他赛注射液。

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2、JAB-21822

Glecirasib(JAB-21822)是加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布glecirasib和JAB-3312(SHP2抑制剂)联合用在实体瘤患者中的安全性和有效性数据[5]。


截至2023年12月1日,共有179例患者入。渲157例为非小细胞肺癌,17例为结直肠癌,5例为其他肿瘤类型。在所有入选的患者中,有88例一线非小细胞肺癌患者,分布在7个剂量组,中位随访时间为6.1个月。

其中80例非小细胞肺癌患者至少接受了一次治疗后疗效评估。客观缓解率(ORR)为72.5%(58/80),疾病控制率(DCR)为96.3%(77/80)。


在剂量组800毫克glecirasib与2毫克JAB-3312联用(JAB-3312给药一周,停药一周)中,ORR为77.8%(21/27),DCR为92.6%(25/27)。截至数据截止日期,中位无进展生存期(PFS)尚未成熟。6个月和12个月的无进展生存率分别为67.3%和53.7%。


在CDE官网显示,一项JAB-21822联合JAB-3312对比替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂一线治疗KRAS p.G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌的多中心Ⅲ期临床研究正在进行中,招募肺癌患者入组参加。


对照药:替雷利珠单抗注射液、卡铂注射液、注射用培美曲塞二钠。

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3、HJ891

在CDE官网显示,KRAS G12C抑制剂HJ891有两项临床研究正在进行中,正在招募非小细胞肺癌入组参加。

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其中一项是评价 HJ891 联合特瑞普利单抗用于治疗 KRAS G12C 突变的一线非鳞非小细胞肺癌的有效性和安全性的Ⅰb/III 期临床研究。


特瑞普利单抗已经纳入2024年医保目录,用在表皮生长因子受体 (EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。


特瑞普利单抗是全人源PD-1单克隆抗体,可通过封闭T淋巴细胞的PD-1,阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合,解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制,使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。






更多临床研究项目汇总


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目前国内还有更多KRAS G12C靶点肺癌相关临床试验正在进行中,请看下表(部分)[6],这些临床试验正在各地有资质的三甲医院招募患者。有需要的朋友可以咨询!


项目靶点适应症要求
JDQ443KRAS G12c非小细胞肺癌既往接受过一种以铂类的化疗和免疫治疗
MK-1084片+帕博利珠单抗KRAS G12c非小细胞肺癌刚确诊或经治均可
PD-L1阳性
HJ891KRAS G12c非小细胞肺癌标准治疗失败或不耐受
GEC255KRAS G12c非小细胞肺癌标准治疗失败或不耐受
D1553KRAS G12c非小细胞肺癌标准治疗失败或不耐受
D-1553+IN10018KRAS G12c非小细胞肺癌未经过系统治疗
ZG19018KRAS G12c非小细胞肺癌标准治疗失败或不耐受
SY-5933KRAS G12c非小细胞肺癌一线化疗失败或不耐受化疗

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参与临床试验的患者,可以免费用试验新药,与试验相关的检查也是免费的。对上面临床试验项目有需要的朋友,或者想要了解其他癌症临床试验项目,都可以联系我们医学部的老师。13167327332(微信同号)。




参考文献:


1. 李伟瑞.非小细胞肺癌KRAS G12C抑制剂耐药机制及其应对策略的研究进展[J].中国肿瘤生物治疗杂志, 2023, 30(10):931-936.
2.杨雪超,杨扬.已上市 K-RasG12C 靶向药物的研发及其耐药性的最新研究进展[J].中国处方药 第 22 卷 第 3 期:155-159.
3.2024版《中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南》.
4.Ziming Li; Xiaomin Dang; Dingzhi Huang,etc.Abstract CT246: Open-label, single-arm, multicenter, phase 2 trial of garsorasib in KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer[J].Cancer Res (2024) 84 (7_Supplement): CT246.
5.Jun Zhao, Jian Fang, Yan Yu,etc.Updated safety and efficacy data of combined KRAS G12C inhibitor (glecirasib, JAB-21822) and SHP2 inhibitor (JAB-3312) in patients with KRAS p.G12C mutated solid tumors[J].2024 ASCO.
6.国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)官网.


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